指南制定背景

• 旧版指南需更新：基于新证据，2011年修订了2006年抗甲状腺药物治疗Graves病指南，并与2007年放射性碘治疗手册合并。之后又有小儿Graves病新发现，如PTU致严重肝病、ATA指南建议儿童原则不用PTU、日本2011年指南放射性碘治疗不再是“绝对禁忌”等，故需修订2008年儿童期Graves病治疗指南。

Graves病定义与诊断

定义

• 自身免疫性疾病：TSH受体抗体刺激TSH受体，致甲状腺激素产生和分泌增加，引发弥漫性毒性甲状腺肿。
• 甲状腺毒症：甲状腺激素产生和分泌增加的甲亢，以及无甲状腺激素产生增加但甲状腺激素过量情况的统称。

诊断

• 依据：基于JTA《Graves病诊断指南（2013年6月24日修订）》。
  • 临床发现：甲状腺毒症体征（心动过速、体重减轻、手指震颤、出汗）、甲状腺弥漫性肿大、突眼和/或特定眼病。
  • 实验室检查：血清游离甲状腺素（FT4）和/或游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）水平升高、血清促甲状腺激素（TSH）抑制（＜0.1μU/ml）、抗TSH受体抗体（TRAb或TBII）或甲状腺刺激抗体（TSAb）阳性、甲状腺放射性碘（或99mTcO4）摄取升高。
    • 确诊：满足至少1项临床发现和全部4项实验室检查。
    • 疑似：满足至少1项临床发现和实验室检查1 - 3项；或满足至少1项临床发现和实验室检查1、2项，且血清FT4升高通常至少持续3个月。
• 病情严重程度评估：综合临床症状（甲状腺肿大小）、治疗前血清FT4水平分析（重度：≥7ng/dL，中度：＜5 - 7ng/dL，轻度：＜5ng/dL）、超声检查结果。

Graves病初始治疗

治疗选择告知

• 向无治疗史患者及家属解释抗甲状腺药物治疗、手术治疗、放射性碘（131I）治疗的利弊、适应证和禁忌证，获同意后选治疗方法。

各治疗方法特点

• 抗甲状腺药物：无放射性碘暴露风险、无需住院和手术，但儿童缓解率低于成人，治疗痛苦、疗程长、药物不良反应多。
• 手术治疗：可靠、疗程短，但为侵入性操作，术后需甲状腺激素替代治疗，应行全或近全甲状腺切除术，需熟练甲状腺外科医生操作。
• 131I治疗：安全可靠，但未来发生甲状腺功能减退风险高，日本18岁及以下儿童需“谨慎使用”。

儿童首选治疗

• 儿童首选抗甲状腺药物治疗。

Graves病药物治疗

用药原则

• 一般用抗甲状腺药物治疗。
• 一线用药：选MMI；用PTU需向患者及家属充分解释可能致严重肝功能障碍，获同意后谨慎使用。
• 起始剂量：MMI 0.2 - 0.5mg/kg/d，每日1次（QD）或2次（BID）；PTU 2 - 7.5mg/kg/d，每日3次（TID）。儿童剂量超成人剂量时用成人剂量（MMI 15mg/d，PTU 300mg/d），重症用最大剂量2倍。
• 常用起始剂量
  • MMII：0.25 - 1.0 mg/kg/d，成人相当于 5 - 15 mg/d
  • PTU：2 - 6 mg/kg/d，建议起始剂量 300mg/d
• 不同指南建议
  • ATA 指南：MMI 0.2 - 0.5 mg/kg/d，范围 0.1 - 1.0mg/kg/d
  • 巴西指南：MMI 0.2 - 0.5mg/kg/d，范围 0.1 - 1.0mg/kg/d，上限 30 mg/d；PTU 4.7 - 8.6mg/kg/d
• 特殊情况剂量
  • 严重心力衰竭症状：MMI 1 mg/kg/d
  • 轻中度及年长儿童：MMI 约 0.5 mg/kg/d

联合用药

• 甲状腺毒症症状严重者联用β - 阻滞剂。
• β - 阻滞剂
  • 适用情况：严重甲状腺毒症症状，脉率超 100/min
  • 药物及剂量：普萘洛尔 0.5 - 2.0 mg/kg/d TID 等

其他药物治疗及联合疗法

• 无机碘
  • 适用人群：无法使用抗甲状腺药物者
  • 剂量：婴儿或小学生 10 - 20 mg /d QD 碘化钾溶液等
  • 应用场景：甲状腺危象等
• 阻断替代疗法
  • 方法：足量 MMI 联合最小量 L - 甲状腺素
  • 评价：不推荐，增加不良反应发生率
• 其他药物
  • 碳酸锂：抑制甲状腺激素合成分泌，有逃逸现象
  • 高氯酸盐：抑制甲状腺激素合成，不良反应多
  • 皮质类固醇：用于特定情况，避免长期使用
  • 消胆胺：结合 T4 和 T3，降低其水平
  • 利妥昔单抗：降低 TRAb 水平

抗甲状腺药物减量方法、维持治疗及疗程

• 减量时机：血清 FT4 和 FT3 水平正常后
• 维持剂量：MMI 5mg/ 隔日至 5 mg/d，PTU 50 mg/d
• 监测：每 3 - 4 个月进行甲状腺功能和血常规检查
• 疗程：至少 18 - 24 个月，长期治疗（5 - 10 年）可能缓解

不良反应监测

• 治疗开始后每2 - 3周监测药物不良反应至少2 - 3个月，除甲状腺功能检查外还需进行血液和尿液检查。
• 轻微不良反应：监测下继续治疗，无改善则换用药物
• 严重不良反应：立即停药，使用无机碘制剂，考虑手术或放射性碘治疗
• 孕期风险：孕早期避免使用 MMI

抗甲状腺药物停药标准

• 维持剂量下甲状腺功能正常，考虑停药
• 甲状腺肿缩小，TRAb 阴性，可能缓解
• 小剂量治疗 6 个月以上，甲状腺功能正常，可停药
• 考虑患者学业情况决定是否继续用药
• 缓解期定期复查

手术治疗

• 有效性：甲状腺切除术有效
• 手术指征：合并甲状腺癌等多种情况
• 手术要求：由熟练外科医生操作，行全或近全甲状腺切除术
• 特点：儿童复发率和并发症发生率高，术后需终身甲状腺激素替代治疗
• 术前控制：用甲巯咪唑（MMI）、无机碘制剂或β - 阻滞剂控制甲亢，地塞米松可快速改善未控制的甲亢
• 手术方式：建议全甲状腺或近全甲状腺切除术（残留甲状腺组织＜3g），尤其对于5岁以下、希望完全治愈甲亢或甲状腺肿较大（＞80g）的儿童
• 术后处理：术后甲状腺功能会降低，需进行甲状腺激素替代治疗
• 手术要求：由熟练的甲状腺外科医生进行手术

¹³¹I治疗

推荐意见

• 是可靠、有效和安全的治疗方法，但18岁及以下儿童需谨慎使用，5岁及以下儿童一般禁忌
• 由有足够经验的专家操作
• 治疗前充分解释并获得患者同意
• 治疗前用抗甲状腺药物或β - 阻滞剂使甲状腺功能正常
• 给予足够剂量的¹³¹I以降低甲状腺功能
• 治疗后可能出现甲亢暂时加重，患者未来可能发生甲状腺功能减退

适应证与禁忌证

• 适应证：抗甲状腺药物治疗有严重不良反应且不愿手术、不能使用抗甲状腺药物且不愿手术的患者；相对适应证包括不愿用其他治疗方法、抗甲状腺药物不能缓解且不愿继续药物治疗、手术后复发、希望完全治愈甲亢、希望缩小甲状腺肿、有心脏病或糖尿病等慢性病难以药物控制的患者
• 禁忌证：严重甲状腺相关性眼病；一般需确保患者无甲状腺癌、未怀孕或哺乳且6个月内无怀孕可能、19岁以上、无甲状腺相关性眼病；儿童只有在其他治疗方案不可行时才可使用

实践指南

• 治疗前：提前1周以上限制碘摄入，提前3天以上停用抗甲状腺药物，测量放射性碘摄取率（RAIU）
• 剂量确定：5 - 10岁儿童给予＜10mCi的¹³¹I可接受；10岁及以上患者剂量超过150μCi/g甲状腺组织可接受；巴西指南建议10岁及以上患者剂量超过160μCi/g甲状腺组织；甲状腺肿较小的患者，10 - 15mCi的¹³¹I剂量有效
• 治疗后：可能出现甲亢暂时加重，必要时使用抗甲状腺药物、无机碘制剂或皮质类固醇；治疗后6个月内促甲状腺素受体抗体（TRAb）水平会升高，需定期评估甲状腺功能，必要时使用抗甲状腺药物；注意可能出现或加重甲状腺相关性眼病；若1年后抗甲状腺药物治疗不能停药，可考虑第二次¹³¹I治疗；多数患者最终会发生甲状腺功能减退，需甲状腺激素替代治疗

恶性肿瘤及致畸和遗传疾病风险

• 国外研究显示¹³¹I治疗未增加包括甲状腺癌在内的恶性疾病风险，但5岁及以下、5 - 10岁、10 - 15岁儿童头颈部外照射后发生甲状腺癌的相对风险分别为9.0、5.4和1.8
• 除10岁以下接受＞10mCi¹³¹I的儿童和5岁及以下儿童外，无证据表明¹³¹I治疗增加恶性肿瘤、致畸或遗传疾病风险

甲状腺危象

推荐意见

• 甲状腺危象是严重、危及生命的甲状腺毒症形式
• 患者需在重症监护室进行全身管理，迅速给予大量液体输注、体温管理、大剂量抗甲状腺药物、无机碘制剂、β - 阻滞剂和肾上腺皮质类固醇；若临床症状无改善，应进行血浆置换

定义、流行病学与诊断

• 定义：甲状腺毒症的急性加重，由未治疗或控制不佳的基础甲状腺疾病，在强烈应激源（如感染、创伤、手术）作用下，因甲状腺激素作用补偿机制紊乱导致多器官功能障碍
• 流行病学：甲状腺毒症患者中甲状腺危象的报告频率为1.0%，1 - 2%的患者需住院治疗，死亡率为10 - 75%；日本估计每年约150例，占所有甲状腺毒症患者的0.22%，儿童甲状腺危象发病率为0.1 - 3/10万，但流行病学数据不足
• 诊断：可根据症状和体征使用甲状腺危象评分系统诊断，日本甲状腺协会也制定了诊断标准

治疗

• 患者在重症监护室治疗，除呼吸支持、复苏和全身监测外，还需迅速进行以下治疗：大量初始液体输注（10 - 20mL/kg/h）、使用降温毯和退烧药进行体温管理、大剂量抗甲状腺药物（丙硫氧嘧啶（PTU）15 - 30mg/kg/d，成人剂量800 - 1200mg/d，分3 - 4次；MMI 1.0 - 2.0mg/kg/d，成人剂量60 - 80mg/d，分3 - 4次）、无机碘制剂（125 - 250mg/d，分3 - 4次，抗甲状腺药物给药1小时后服用3 - 6片碘化钾）、β - 阻滞剂（普萘洛尔初始静脉注射10μg/kg）和肾上腺皮质类固醇（地塞米松0.6mg/kg/d；氢化可的松15mg/kg/d，分3次）
• 若由感染触发，需同时使用抗菌药物；若临床症状无改善，应进行血浆置换